创新的研究工具针对多发性硬化的潜在疗法定位

研究筛选了1000名FDA批准的化合物,在迅速进入临床试验中的一个家庭

通过 Pete Farley

利用新型筛查平台迅速评估1,000个化合物的蜂窝效果,由UC旧金山科学家领导的团队确定了八种可能刺激多发性硬化症(MS)的神经系统修复。

所有八种化合物先前已被美国批准批准食品和药物管理局(FDA)用于治疗其他条件。虽然科学家谨慎,但是,直到临床试验是否能够安全有效地治疗MS,并且如果它确实,那么,患者不应使用该药物,患者不应使用该药物,并且如果它确实如此,那么适当的剂量和治疗方案将是什么。由于药物的出现作为新的研究中的清晰前跑器,因此在UCSF中已经正在进行中评估其在MS中的有效性的2期临床试验。

“在MS维修的治疗方法中的主要未满足需要是能够以高吞吐量筛选化合物的能力,” 约亚陈,博士,黛比和Andy Rachleff尊贵的UCSF和新研究的高级作者神经内科教授。 “通过大量的陈诗,结合优秀的学生和同事的辛勤工作,我们能够解决这种需求,我很高兴我们已经在诊所测试了一个化合物。”

新研究于2014年7月6日在线发布 自然医学.

专注于FDA已批准的化合物的决定是由学习共同作者推动的 斯蒂芬湖Hauser.,MD,罗伯特A。 Fishman教授和UCSF神经内科部的教授。作为UCSF跨学科MS研究小组的创始人和主任,Hauser努力将基本神经科学研究的洞察力转化为尽可能快的新疗法。新的研究是该战略的示例:自团队进行第一个药房以来,只有14个月,第二阶段审判已经在其中途。

共同作者 阿里绿色,MD,Debbie和Andy Rachleff尊贵神经内科教授,是在UCSF的2阶段试验中的主要调查员,称为重建试验。根据绿色,FDA授予新药物申请豁免的审判是加急的,这使得临床研究人员在最初批准的条件下研究药物。该试验仍在注册MS患者,预计将于2014年底完成。

在MS中,免疫系统变得Awry并攻击髓鞘,覆盖着称为轴突的薄神经电池延伸的脂肪鞘,其在大脑中传输信号。就像电气布线上的塑料覆盖物一样,髓鞘提供了绝缘,这对于神经元之间的快速,有效的沟通至关重要。差的神经传导导致MS逐渐恶化的症状。髓鞘变性损害轴突并最终导致神经细胞死亡。

髓鞘由称为少突胶质细胞的专用细胞形成,该细胞在多层中缠绕在轴突周围。这种包裹过程,称为髓鞘,通常已经在神经元和少突胚细胞的组合培养物中研究,直到最近普遍认为,轴突为启动髓鞘开采的少突胶质细胞提供了一些化学信号。

但在2012年,陈和同事发表的研究表明,少突胶质细胞将髓鞘合成的“纳米纤维”与轴突大致相同。虽然这项工作表明,可以单独研究少突胶质细胞中的髓鞘,但实验中使用的纤维的构型使得难以自动化髓鞘的检测和定量,这是有效筛选可能刺激治疗的药物的基本标准多发性硬化症。

为了解决这些问题,陈的研究小组设计了一种基于精确制作的锥形“微米的新系统。每条微米在其基地上只有几千英寸厚,10,000个可以适合5毫米 - 方形“井”。 Chan的团队创建了96微米井的板,并加载了40,000个oligodendrocyte前体细胞(OPCs)的孔,所述细胞来自脑和脊髓中源于寡突胶质细胞的细胞。

OPCs并不总是分化成髓鞘的寡核细胞,因此研究团队将细胞用荧光标记标记,如果细胞仍然opcs,如果细胞仍然是opcs,并且如果它们已成为oligodendrocytes,则会向红色发出。

然后,该组系统地将来自FDA批准的药物文库的1,000种化合物与自动筛选平台一起从FDA批准的药物文库中施加到孔中。使用共聚焦显微镜从下面查看幻灯片,如果它们分化为oligodendrocytes,研究人员可以从细胞的颜色快速确定,并且还可以计算任何少粒细胞如何填写微米覆盖微米,从微米下方被视为髓鞘在横截面中,量化它很像计数树环。

2013年,陈是国家多发生组织在新平台上的国家多发性硬化学会的研究中的Barancik奖的首次赢家,该公司在新平台上被称为BIMA(使用MicroPillar阵列的髓鞘中的二进制指示)。

在新的研究中与BIMA平台测试的绝大多数化合物杀死了OPCs或者对其发展没有有益,并且许多促使OPC增殖而不转化为少突胶质细胞。但是,八种药物两次计数:它们成功地促使OPCs分化为少突胶质细胞,并且所得的少突胶质细胞鲁棒地用髓鞘缠绕了微米。

值得注意的是,所有八种药物都分享了一种共同的作用机制:它们每次阻断特定的受体称为毒蕈碱受体 - 在响应神经递质乙酰胆碱的OPC的子集上。

抗组胺药Clemastine最有效地测试所有1,000种化合物,以促进寡核苷酸产生和髓鞘化。该药物通过阻断组胺在粘膜中的作用施加一些抗过敏效果,但药物还具有“偏离目标”效应,阻断脑中的毒蕈碱受体和身体的其他地方。

“我们必须利用我们的筛选平台的力量来寻找额外的化合物,但另一步是鉴定这些抗毒蕈碱药物的受体靶标,因此我们可以开发具有最小副作用的治疗化合物,”说陈。 “神经系统中有五种不同的毒蕈碱受体,并且一个主要问题是我们观察到的效果是阻断单个受体或多个受体组合的结果。了解负责少突胶质细胞分化和髓鞘的分子机制将为修复过程提供有价值的见解,并指导开发新的重新激露的有效治疗方法。“

除了Hauser和Green,Chan还加入了UCSF博士后研究员的研究 冯梅,博士,塞尼克李,博士, 索尼娅河市长,博士和Aihoa Etxeberria,博士;研究生斯蒂芬妮雷德蒙德;斯蒂芬P.J.花哨,博士,DVM,儿科和神经病学助理教授; yun-a。沉;和edna miao。还参加研究是建秦牛,博士和刘晓,博士,中国重庆的第三军医大学;赵钊,博士和罗宾金。坎布里奇大学博士,博士,英国;和Brian Presley,Trianja Technologies,Allen,Tex。

大多数研究由慷慨的捐助者提供给UCSF的MS研究组。 UCSF提供了额外资金 临床和翻译科学研究所 催化剂创新奖,以及国家多发性硬化协会哈里韦弗神经科学学者奖。

UCSF是全国领先的大学,专注于健康。现在,庆祝其成立150周年作为医学院,UCSF致力于通过先进的生物医学研究,生物医学研究,生物科学研究生和健康专业的研究生级教育以及患者护理卓越的改变健康。它包括排名第一的牙科研究生院,医学,护理和药房;毕业生与世界着名的生物科学计划,一个卓越的生物医学研究企业和两个顶级医院,UCSF医疗中心和UCSF·贝尼夫儿童医院旧金山。